23+ 顶刊纯公开数据库建模！病理切片预测基因表达与患者治疗反应，原文提供了非常清晰的代码实现！

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图像预测基因表达

病理学长期以来被认为是癌症临床诊断和预后的金标准。随着数字病理学的快速进步，机器学习和人工智能方法在图像分析中的应用，使得从肿瘤切片中提取临床相关信息成为可能。利用这些技术，全视野切片图像（WSI）结合苏木精-伊红（H&E）染色的组织切片已经用于计算机化的各类研究，这包括：肿瘤诊断、癌症类型分类、区分高低突变负荷的肿瘤、识别基因突变、预测患者生存、检测DNA甲基化模式和有丝分裂、以及量化肿瘤免疫浸润和空间免疫细胞浸润等等。

▲ TCGA数据库中肿瘤样本的病理染色切片

2024年7月3日，来自美国癌症研究所（NCI）的研究人员在Nature Cancer[23.5]期刊上提出了一种名为ENLIGHT–DeepPT的深度学习框架，旨在通过组织切片图像预测癌症治疗的反应。文章中，研究团队详细介绍了如何利用DeepPT模型预测肿瘤基因表达，并结合ENLIGHT模型预测患者对靶向和免疫治疗的反应。通过对16个癌症类型的大规模数据集进行验证，ENLIGHT–DeepPT在多种独立患者队列中成功预测了真实的免疫治疗反应者。

▲ 10.1038/s43018-024-00793-2

小编先前冲浪的时候看到了这篇文章，其网络结构与设计并不复杂，并且没有任何的实验内容。整体讲讲，DeepPT 包括了四个主要组成部分：

(i) 图像预处理：将每张全幅切片图像分割成小块/补丁，仅选择包含组织的块，排除背景区域。包括颜色标准化，以最小化染色变化（异质性和批次效应）。
(ii) 特征提取：使用预训练的 ResNet50 CNN 模型从图像块中提取特征。通过这一过程，每个图像块由 2,048 个衍生特征（预训练 ResNet 特征）表示。
(iii) 特征压缩：通过自编码器网络将2,048个预训练ResNet特征压缩为512个特征。
(iv) 预测表达：一个两层神经网络该组件以自编码器特征作为输入，以基因表达作为输出。
(v) 预测患者治疗反应：使用ENLIGHT方法预测患者对靶向和免疫治疗的反应

▲ a. DeepPT 架构的三个主要组件：预训练的 ResNet50 卷积神经网络（CNN）单元（左）从切片图像中提取组织病理特征；自编码器（中）将 2,048 个特征压缩到 512 个特征的较低维度；MLP（右）整合这些组织病理特征以预测样本的基因表达。b. ENLIGHT 流程概述（插图取自文献47）：ENLIGHT 从各种癌症体外和临床数据源中推断给定药物的 GI 伴侣。基于 SL 和 SR 伴侣以及给定患者样本的转录组数据，ENLIGHT 计算药物匹配评分，用于预测患者的药物响应。在这里，ENLIGHT 使用 DeepPT 预测的表达数据为每个研究的患者生成药物匹配评分。c. 使用 DeepPT 和 ENLIGHT 的分析概述。顶部行，DeepPT 使用 FFPE 切片图像和 TCGA 中不同癌症类型的匹配转录组数据进行训练。中间行，训练阶段后，将模型应用于内部（保留的）TCGA 数据集和两个未进行训练的外部数据集，以预测基因表达。底部行，预测的肿瘤转录组数据在五个独立测试临床数据集中作为输入，供 ENLIGHT 预测患者的治疗响应并评估整体预测准确性。

上面所说的ENLIGHT是另一篇文章开发的，这里我们不细讲。主要还是来看看作者是怎么通过图像预测基因表达的：

① 图像预处理：openslide 、utils_color_norm以及 PIL 库分别用来图像读取以及处理显微镜切片。

② 基于最常用的torchvision库，用预训练好的ResNet50网络进行特征提取（代码看着并不复杂，只是简单的加载他人预训练的模型ResNet50_IMAGENET1K_V2.pt）：

model = Feature_Extraction(model_type="load_from_saved_file")
model.to(device)
model.load_state_dict(torch.load("../ResNet50_IMAGENET1K_V2.pt", map_location=device))
model.eval()batch_size = 64
torch_resize = transforms.Resize(224)
tiles_list_resized = []
for i in range(n_tiles):tiles_list_resized.append(torch_resize(tiles_list[i]))
tiles_list = tiles_list_resizeddata_transform = transforms.Compose([transforms.ToTensor(),transforms.Normalize(mean=[0.485, 0.456, 0.406], std=[0.229, 0.224, 0.225])])def extract_features_from_tiles(tiles_list):tiles = [data_transform(tile).unsqueeze(0) for tile in tiles_list]tiles = torch.cat(tiles, dim=0)features = []for idx_start in range(0, len(tiles), batch_size):idx_end = idx_start + min(batch_size, len(tiles) - idx_start)feature = model(tiles[idx_start:idx_end])features.append(feature.detach().cpu().numpy())return np.concatenate(features)if extract_pretrained_features:features = extract_features_from_tiles(tiles_list)np.save(f"{path2features}{slide_name}.npy", features)

这个预训练的ResNet50模型是使用ImageNet数据库进行训练的，后者是一个大型视觉数据库，包含了约1400万张自然图像，用于各类文章训练深度学习模型进行图像分类。通过使用在ImageNet上训练好的ResNet50模型，作者从图像切片中提取了2048个特征。

③ 使用自编码器降维特征，从2048到512，网络的结构如下：

class AutoEncoder(nn.Module):def __init__(self, n_inputs, n_hiddens, n_outputs):super(AutoEncoder, self).__init__()self.encoder = nn.Sequential(nn.Linear(n_inputs,n_hiddens),nn.ReLU())self.decoder = nn.Sequential(nn.Linear(n_hiddens,n_outputs),nn.ReLU())def forward(self, x):x = self.encoder(x)x = self.decoder(x)return x

竟然是个一层的自编码器，泪目了

④ 使用上一步自编码器提取的512个特征，预测基因表达。模型使用的是只有两层的神经网络，看代码注释我相信作者也曾经努力试过1维的卷积：

class MLP_regression(nn.Module):def __init__(self, n_inputs, n_hiddens, n_outputs, dropout, bias_init):super(MLP_regression, self).__init__()self.layer0 = nn.Sequential(#nn.Conv1d(in_channels=n_inputs, out_channels=n_hiddens,kernel_size=1, stride=1, bias=True),nn.Linear(n_inputs,n_hiddens),#nn.ReLU(),  ## 2020.03.26: for positive gene expressionnn.Dropout(dropout))#self.layer1 = nn.Conv1d(in_channels=n_hiddens, out_channels=n_outputs,kernel_size=1, stride=1, bias=True)self.layer1 = nn.Linear(n_hiddens, n_outputs)## ---- set bias of the last layer ----if bias_init is not None:self.layer1.bias = bias_init##-------------------------------------def forward(self, x):#print("x.shape - input of forward:", x.shape)    ## [n_tiles,512]x = self.layer0(x)x = self.layer1(x)#print("x.shape - before mean:", x.shape)        ## [n_tiles,512]x = torch.mean(x, dim=0)                        ## sum over tiles#print("x.shape -- after mean:", x.shape)        ## [n_genes]                     return x  ## predicted gene_values [n_genes]